<연세대학교치과대학 통합진료학과 박원서 교수>
골다공증의 치료지침은 일반 치료지침과 약물 치료지침으로 나뉜다.
일반 치료지침은 적절한 체중조절, 근육강화운동, 금연, 과도한 음주 금지, 낙상 방지, 적당한 일광욕, 칼슘과 비타민 섭취 등이 있다. 약물치료가 필요한 경우는 ① 대퇴골 혹은 척추골절이 발생된 경우 ② 골밀도 검사에서 골다공증으로 진단된 경우(T score -2.5이하) ③ 골감소증이라 하더라도 과거 골절경력이 있거나, 골절의 위험을 증가시키는 이차성 원인이 있는 경우이다. 칼슘은 일일 1200mg 섭취를 권장하며, 비타민 D는 800~1,000 IU/day를 권장하는데, 이것은 25(OH)D가 30ng/ml 이상 되도록 하는 용량으로 알려져 있다. 적절하고 주기적인 근육강화운동도 매우 중요한데 운동은 뼈에 자극을 주어서 골밀도를 증가시키기 때문이다. 낙상을 방지하기 위해서는 비타민 D와 육체적인 활동이 중요한데, 적절한 활동을 위해서 신경과적인 문제가 있는 경우 치료받아야 하고, 몸의 균형에 영향을 미치는 약물도 조절하는 것이 좋다. 시력 및 청력에 문제가 있는 경우 교정하는 것이 추천되며, 고관절 보호대를 착용하는 것도 좋은 방법이다.
약물치료 방법에는 여러가지가 있는데, Bisphospho-nate 치료가 대표적이며, 그 외 호르몬요법, 칼시토닌, 선택적 에스트로겐 수용체조절제(SERM), 부갑상선호르몬(PTH), 활성형 비타민 D 등이 있다. 기전에 따라 골 흡수를 막는 약물과 골 형성을 촉진하는 약물로 나눌 수 있는데, PTH가 골형성을 촉진하는 유일한 약제이다. 여성호르몬요법은 에스트로겐을 단독으로 사용하는 방법과, 에스트로겐-프로게스테론 병합요법 두 가지로 분류될 수 있는데 자궁이 없는 경우 전자를, 자궁을 가진 여성인 경우 자궁내막의 증식을 막기 위해 후자를 사용한다. 두 방법 모두 골절 위험율을 감소시키지만 유방암, 뇌졸중, 치매, 정맥혈전색전증을 증가시킬 수 있기 때문에 적절한 적응증에서만 사용된다. SERM(raloxifene, EVISTA) 역시 폐경 후 여성의 골다공증 예방 및 치료에 사용되고, 침습성 유방암 위험성을 감소시키기 위해 이용된다. 이 약제는 골밀도의 증가나 골표지자의 감소의 관점에서 볼 때 호르몬이나 비스포스포네이트의 절반 정도의 효과를 나타내나 척추골절의 위험도 감소는 이들 제제와 비슷하다.
다만 비척추골절의 감소에는 효과가 약간 적은 것으로 알려져 있다. 부갑상선호르몬(PTH(1-34), teriparatide)은 다른 골다공증 제제와는 달리 골형성 촉진제로서, 간헐적으로 투여하면 골형성이 촉진되므로 골절 위험이 높은 경우 선택적으로 사용된다. 그러나 피하주사로 매일 투여하여야 하고, 보험 비급여로 고가이다. 금기증으로는 Paget씨병, 방사선치료전 환자, 악성종양 골전이 환자, hypercalcemia 등이다.
Bisphosphonate 골다공증 치료제 중 가장 대표적인 약물은 비스포스포네이트(Bisphosphonate, 이하 BP) 제제다. 이 약제는 1세대, 2세대, 3세대로 구분되는데, 1세대 및 2세대 등 초기 약물은 골다공증의 치료가 아닌 악성종양의 치료약물로 사용되기 시작하였다.
초기의 비스포스포네이트 적응증은 ① 다발성골수(multiple myeloma) ② Pagets’disease ③ 악성종양으로 인한 hypercalcemia나 골전이의 치료였으며, 골다공증은 그 이후에 FDA의 승인을 받았다. 즉, 이 약물의 기전이 osteoclast의 기능을 억제시키는 것이므로 bone marrow가 target인 다발성 골수종의 drug of choice로 사용되었다. 또한 유방암, 전립선암 등 뼈로 잘 전이되는 악성종양에서 발생하는 문제, 즉 hypercalcemia 골전이로 인한 통증조절을 위해 사용되었으며, 아직 골 전이는 되지 않았지만 전이 가능성이 높은 경우 골 조직으로의 전이를 막기 위해 예방적으로 사용되기도 했다. 이러한 osteoclast의 기능 저하 효과가 알려지게 되면서 심한 골다공증에서 사용되기 시작했고, 용량 및 용법을 다양화하면서 골다공증의 예방과 치료에 널리 사용되게 되었다.
BP의 구조는 다음과 같은데 pyrophosphate의 P-O-P구조 가운데 산소를 탄소로 치환한 PC-P구조를 가지고 있는 매우 안정된 유도체이다. 탄소 원소에 결합하는 R1, R2 side chain을 다른 구조로 치환시켜서 뼈의 석회화에는 영향을 미치지 않으면서도 강력한 골흡수 억제효과를 얻을 수 있다. R1, R2 side chain의 종류에 따라 3차원 구조가 달라지게 되고, 이것이 골조직과의 affinity에 영향을 주게 되어 결과적으로 약물의 potency에 영향을 주게 된다. 대개의 경우 R1 chain은 수산화기에 의해 뼈의 칼슘에 대한 친화력을 강화시키고, R2을 변환시킴으로써 골흡수를 억제시킨다.
Osteoclast의 기능을 억제시키는 기전은 다음과 같다: BP는 bonemineral surface에 강하게 결합하는데, osteoclast가 이 표면에 부착하고 mineral surface를 녹이게 된다. 이 과정에서 osteoclast가 BP를 흡수하게 된다. 그렇게 되면 osteoclast가 inactivate되고, 결국 apoptosis를 거쳐 세포가 사멸하게 된다. Side chain의 질소기 포함 여부에 따라 Non-N-containing BP와 N-containing BP로 나누게 되는데, Non-N containg BP로는 Etidronate(DINOL), Clodronate(OSTAC), Tiludronate(SKELID) 등이 있으며, N-containing BP로는 Pamidronate(AREDIA, PANORIN), Alendronate(FOSAMAX), Ibandronate(BONVIVA), Risedronate(ACTONEL), Zolendronate(ZOMETA, ACLASTA) 등이 있다고 알려져 있다. 각 약물의 용법 및 potency 및 국내에 시판되는 상품명은 표에 정리되어 있다.
이 약물의 장점은 골격계에 대한 확실한 효과가 검증되었다는 것이다. 경구용 제제의 대표 주자인 알렌드로네이트(FOSAMAX)는 폐경 후 골다공증 여성에게 10년간 매일 10mg를 투여한 결과 요추골 골밀도는 13.7%, 대퇴골 경부는 5.4%증가하였고, 신장의 감소나 비척추골절의 빈도도 유의미하게 감소되었다. 메타 분석에 의하면 척추 골절은 48%, 비척주골절은 49%, 대퇴골 골절은 50% 감소시키는 것으로 알려져 있다. 정맥주사제제의 대표자격인 졸레드로네이트는 5mg을 1년 간격으로 3년간 투여한 결과 요추 골밀도는 6.7%, 대퇴골 경부 골밀도는 5.1% 증가되었다. 척추 골절은 약 70%, 대퇴골 골절은 약 41%, 비척추골절은 25% 감소되었다. 대퇴골절이 있던 환자에서 수술치료 90일 이내 투여한 경우 새로운 골절을 35% 감소시켰고, 사망률을 28%감소시켰다고 보고되었다.
이와 같이 통계학적으로 유의하게 골다공증을 예방 및 치료할 수 있는 약제로 알려져 있지만, 약물의 이상 반응도 존재한다.
첫번째로 가장 흔한 것은 경구 투여 시 경도의 소화관 증상이 나타날 수 있고, 드물지만 esophageal malignancy가 보고된 경우도 있으므로, 위장관 장애가 오랫동안 지속되면 내시경 검사를 통해 확인하고 정맥주사제제로 바꾸는 방법이 추천된다. 식도협착, 역류성 식도염 환자에서는 투여하지 않는 것이 좋다. 경구투여 시 주의점은 아침 공복 시 약 150ml 이상 충분한 양의 물과 같이 복용 후 약 1시간 동안 공복을 유지하면서 눕지 않도록 해야 한다. 유제품이나 주스, 보리차 등은 비스포스포네이트의 흡수 장애를 초래하므로 반드시 맹물과 함께 복용해야 하고, 식도 염증 유발 가능성 때문에 복용 후 눕지 않도록 하는 것이 추천된다. 두번째로 이슈가 되는 문제는 최근 증가하고 있는 atypical femoral shaft fracture이다. 이것은 과도한 골개조 억제로 인한 것으로 추측되고 있으나 아직 뚜렷한 원인은 밝혀지지 않았다. 마지막으로 이슈가 되는 문제는 치과와 관련된 문제, 즉 BRONJ(Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw)이다. BRONJ에 관해서는 다음 연제에서 자세히 다루고자 한다. 최근 새로운 골다공증 약물이 소개되어 주목을 받고 있다.
Denosumab (Prolia) 이라는 약물로 Bisphosphonate와 같이 Antiresorptive agent, 즉, 파골세포의 기능을 약화시킴으로서 골다공증을 치료하는 약물로, 많은 임상연구를 통해 그 효과가 검증되었다. 이 약물은 파골세포 분화를 유도하는 단백질인 RANKL에 대한 단일클론성 항체로서 RANKL과 RANK의 작용을 차단한다. 아직까지 국내에서 시판이 되지 않아 사용이 많이 이루어지지 않았고, 이 약물로 인한 악골괴사 증례보고는 아직 드물게 보고되고 있지만, 골대사에 영향을 미치는 만큼 발치등 외과적 치과수술후 치유 상태 평가시 주의해야 할 것으로 생각된다.
