(1) ACE inhibitors(ACEIs)의 작용기전
이 약제들은 ‘Angiotensin converting enzyme(ACE)’의 아연이온과 결합하여 ACE 작용을 차단함으로써 angiotensinⅡ 생성을 억제하여 혈압강하 효과를 발현한다. 즉 ACEIs는 angiotensinⅠ이 강력한 혈관수축과 aldosterone분비를 촉발하여 혈압을 상승시키는 작용을 하는 angiotensinⅡ로 전환되는 것을 차단한다.
그리하여 강력한 혈관확장을 유발하여 혈압을 떨어뜨리는 ‘Kallikrein-kinin system’을 상대적으로 활성화시켜 혈압강하 효과를 발현한다. ACE inhibitors는 당뇨병, 울혈성 심부전, 신장 기능저하 등이 있는 고혈압환자에 일차적으로 선택되는 약물이다.
(2) ACE inhibitors’(ACEIs)의 약물상호작용
ACE inhibitors(ACEIs)’와 칼륨보존성 이뇨제나 칼륨 보급제, trimethoprim과의 병용 시 고칼륨혈증을 유발하며 조증치료제인 Lithum과 병용하면 독성발현의 위험이 증가한다. 또한 일시적 저혈압, 고칼륨혈증, 혈관신경성 부종, 마른기침, 발진, 미각변화 등의 부작용을 보인다.
임산부나 양측성 신동맥 협착증 환자에게는 금기이다. 그러나 상대적으로 다른 약물과의 약물상호작용은 적은 편이다. 상품명으로는 ‘모노프릴’ 정, ‘캅토프릴’, ‘레니텍’, ‘에날라프릴’, ‘트리테이스’, ‘유니바스크’, ‘인히베이스’, ‘제스트릴’정 등이 있다.
6) 엔지오텐신Ⅱ 수용체 길항제(Angiotensin receptor blockers; ARBs)
ACEIs는 ACE를 차단하더라도 ‘chymase’ 등의 non-ACE 경로를 통해 시간이 경과하면 다시 혈압상승 요소인 angiotensinⅡ가 재형성되므로 불완전한 angiotensinⅡ 차단효과를 나타낸다. 또한 ACEIs는 angiotensinⅡ의 생성을 억제하는 동시에 bradykinin의 분해도 억제하여 혈중농도 상승을 초래함으로써 bradykinin으로 인한 염증, 기침, 혈관부종 등의 부작용 발생율을 증가시킨다는 문제점이 있었다.
그러다가 1986년에 angiotensin 수용체를 차단시킴으로써 혈압강하 효과와 안전성 면에서 ACEIs보다 훨씬 더 개량된 ‘losartan’이 개발되면서 ‘angiotensin receptor blocker’(ARBs)시대가 새로 열리게 되었다. ARBs는 투여 후 혈관부종이나 염증반응을 일으키는 유발인자인 ‘bradykinin’이나 ‘prostaglandin’의 혈중농도 증가가 관찰되지 않는다.
(1) 작용기전
Angiotensin수용체는 ‘angiotensinⅡ type 1(AT1)’ 수용체와 ‘angiotensinⅡ type 2(AT2)’ 수용체로 구분된다.
AT1 수용체는 angiotensinⅡ와 결합하여 혈관수축, 알도스테론의 분비, 수분 및 염분의 저류, 염증유발, 혈관부종 등 angiotensinⅡ의 유해한 생리적 효과를 매개하는 해로운 수용체이다. 따라서 혈관수축, 신세뇨관에서 나트륨흡수 증가, 수분저류, 내피세포 기능저하, 산화적 스트레스 증가, 조직의 섬유화 및 콜라젠 침착증가 등의 유해성 효과를 통해 ‘심혈관질환 연속체(cardiovascular disease continuum)’의 다양한 과정에서 심혈관 질환의 발생이나 진행에 중심적인 역할을 하는 유해물질로 알려져 있다.
반면 AT2 수용체는 angiotensinⅡ와 결합하여 혈관확장으로 유도되는 혈압강하효과, 조직키닌 분비로 세포증식의 촉진, 항염증, 그리고 항부종 효과 등 AT1 수용체에 의한 작용과는 반대의 효과를 매개하여 인체에 유익한 작용을 나타낸다.
ARBs는 이러한 두 가지의 angiotensinⅡ 수용체 중에서 주로 AT1 수용체에 미리 결합, 점유하여 angiotensinⅡ와 AT1수용체와의 결합을 치환하는 일종의 차단제(antagonist) 역할을 함으로써 AT1수용체와 angiotensinⅡ결합체에 의한 악영향을 예방한다.
이처럼 ARBs가 AT1수용체와 결합하여 angiotensinⅡ와 치환되면 음성되먹임(negative feedback)기전에 의해 angiotensinⅡ의 생성이 더욱 증가하게 되는데 AT1 수용체는 ARBs에 의해 이미 차단되어 있는 상태이므로 증가된 angiotensinⅡ가 남아도는 AT2 수용체와 상대적으로 더 많이 결합하게 된다.
일단 AT2수용체와 결합된 angiotensinⅡ는 다시 AT1수용체와 치환되지는 못하므로 AT1수용체에 의한 혈관수축, 고혈압 유발이나 세포증식 등 유해반응도 억제된다.
따라서 상대적으로 angiotensinⅡ와 결합율이 증가된 AT2 수용체는 고유작용인 혈관확장에 의한 혈압강하나 항 증식효과 등 유익성이 촉진되어 인체에 유익한 효과를 나타낸다.
이와 같이 ARBs는 AT1수용체에 결합하여 AT1수용체와 angiotensinⅡ의 결합을 치환함으로써 angiotensinⅡ가 AT2수용체와 상대적으로 더 많이 결합도록 유도, 고유의 약효를 발현한다.
ARBs는 혈압강하 효과 이외에도 항 동맥경화 효과, 내피세포 기능개선, 항산화효과, 섬유화억제, 항염증효과 등을 나타낸다. ARBs의 종류는 candesartan, eprosartan, fimasartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan 등이 있다.
