[특별연재] [제2장] 당뇨병환자의 치과치료 C
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[특별연재] [제2장] 당뇨병환자의 치과치료 C
  • 김영진 박사
  • 승인 2023.03.16 09:32
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치과치료 시 고려할 전신질환 A~Z ⑩

B) 당뇨병의 병태생리
포도당 항상성(Glucose Homeostasis)

⑤ 정상적으로 소장에서 분비된 GLP-1은 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)효소에 의해 1-2분 사이에 급속히 분해되어 그중 80%가 비 활성화된다. 결국 식후에 분비된 incretin의 15~20%만이 췌장과 간에 도달해 혈당조절 기능을 한다.

Incretin 분비량이 현저하게 감소되어 있는 당뇨병 환자의 경우 활성화한  GLP-1의 양이 더욱 적어진다. 그러므로 DPP-4 효소에 가역적이고 경쟁적으로 결합하여 이를 억제함으로써  GLP-1의 급속한 분해를 지연시키는 약물은 당뇨병 치료제로 활용이 가능하다.

⑥ 그러나 GLP-1의 혈중 반감기가 너무 짧기 때문에 약제로써의 개발에 문제가 되었다. 그래서 DPP-4 효소에 대해 저항성을 가지고 있는 물질을 찾다가 우연히 ‘힐러몬스터 도마뱀’(Gila monster lizard)의 타액에서 ‘Exendin-4’를 발견하였다. 이 도마뱀은 미국 남서부와 멕시코의 사막지대에 서식하는데 1년에 서너 번만 먹이를 먹지만 한 번에 자기 체중의 3분의 1에 달하는 양을 섭취한다.

이 도마뱀은 굶는 기간 동안 에너지를 보전하기 위해 인슐린을 만드는 췌장기능이 쇠퇴했다가 먹을 때가 되면 췌장기능이 되살아나는 것으로 알려져 있다. Exendin-4는 39개의 아미노산으로 구성된 peptide로 GLP-1과 53%의 염기서열 동질성을 보이며 2-4시간정도의 생물학적 반감기를 갖고 있다. 이 물질을 인공적으로 재합성하는 과정을 거쳐 최초의 ‘GLP-1유사 혈당강하제’인 ’Exenatide(Byetta ®)’가 개발되었다.

⑦ 신장은 세 가지의 각기 다른 기능이 있는 ‘포도당 항상성’(Glucose Homeostasis)을 보유함으로써 혈액 속 포도당 농도를 일정하게 유지시키는데 기여한다.
즉 포도당을 생합성(gluconeogenesis)하여 혈액 속으로 내보내고 혈액 속 포도당을 신장에서 에너지로 이용(glucose utilization)하며 사구체에서 여과된 포도당을 재흡수(glucose reabsorption)하는 작용도 한다. 이 과정을 세분화해서 살펴보면 다음과 같다.
 

⒜ 포도당생성(Gluconeogenesis)
정상적으로 공복상태가 약 14-16시간 동안 지속되면 인체에서 필요한 포도당 량의 절반은 간에서 glycogen을 분해해서 생성하고 나머지 반은 간과 신장에서 새로운 포도당생성(gluconeogenesis)을 통해 충당한다. 

식사 직후에는 우리 몸에서 새롭게 생성하는 포도당의 양이 급격하게 줄어들게 되어 간에서 혈액 속으로 유리되는 포도당은 거의 없게 된다. 그러나 신장에서는 식후에 오히려 포도당 신생작용이 2배로 증가되게 되는데 이것은 아마도 간에서 glycogen 저장을 효과적으로 하게 하기 위해 발생되는 현상인 것으로 보인다.

호르몬의 영향을 살펴보면 인슐린은 간과 신장 모두에서 포도당생성을 억제시키지만 글루카곤은 간에서만 포도당 유리를 증가시킨다. 아울러 당뇨병 상태에서는 공복 시 신장에서 혈액 속으로 유리되는 포도당이 증가되어 그 양이 간에서 유리되는 것과 비슷해진다. 그러므로 식후에 정상인보다 포도당 생성이 더 증가됨으로써 혈당치가 상승한다.

⒝ 포도당 이용(Glucose utilization)
공복상태에서 신장은 우리 몸의 포도당 중 대략 10%를 사용한다. 식후에는 그 이용률이 3배로 증가하게 되는데 공복 시 신장에서의 포도당 사용비율은 정상인에서보다 당뇨병에서 더 높아져서 신장에서의 포도당 생성량을 능가하게 되므로 혈당치가 상승한다. 

⒞ 포도당 재흡수(Glucose reabsorption)
정상적으로 신장에서는 하루에 약 180g 정도의 포도당이 사구체를 통해 여과된다. 정상인에서는 여과된 거의 모든 포도당이 재 흡수되어 소변에서는 포도당이 검출되지 않는다. 포도당 항상성에서는 재흡수에 관여하는 신장의 이 기능이 가장 중요하다. 재흡수는 근위세뇨관에 있는 SGLT1 과 SGLT2가 주로 담당한다. SGLT2나 SGLT1을 통해 재 흡수된 포도당은 ‘basolateral membrane’에 있는 ‘glucose transporters’ (GLUTs)를 통해 혈액 속으로 이동된다. 신사구체를 통해 여과되는 포도당은 혈액 속 포도당 농도에 비례하여 늘어난다.

여과된 포도당의 재흡수는 정상인의 경우 혈액 속 포도당 농도가 약 200mg/dL가 될 때까지 늘어나다가 그 이상이 되면 재흡수는 감소하고 소변에서 포도당이 검출되기 시작한다. 그러나 당뇨병 환자는 200mg/dL이하에서도 소변으로 배출되는 포도당이 증가한다.

4. 당뇨병 치료제의 종류와 약물상호작용
당뇨병에 대한 약물요법은 당뇨환자의 혈당관리를 위해 운동요법이나 식이요법에 우선하는 가장 중요한 기본요법이다. 혈당관리에 있어 지금까지는 ‘glucose triad’, 즉 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c)와 공복 시 혈당, 식후혈당의 조절 등 세 가지만이 중요하게 여겨져 왔다. 

그러나 최근에는 혈당 변동 폭(mean amplitude of glycemic excursion, MAGE)이 더해진 ‘glucose tetrad’가 중요시 되고 있다. 그 이유는 매 식사 때마다 증가하는 혈당변동은 산화스트레스(oxidative stress)를 유발하여 내피세포[(endothelial cell); 심장내강, 동맥, 모세혈관, 정맥, 림프관의 내면을 덮는 단층의 편평한 세포. 세포질이 적고 혈관의 장축방향으로 긴 타원형의 핵을 갖는데 세포체의 내부에 연소포(軟小包)가 있어서 혈관 강 내외의 물질을 상호 소통시킴]손상에 영향을 끼치며 같은 HbA1c 수치를 가진 환자에서도 MAGE에 따라 합병증 발생에 차이를 가져올 수 있기 때문이다. 

현재 사용되고 있는 당뇨병 치료제는 크게 주사용 약제와 경구용 약제로 나누어지는데 주사용으로는 인슐린과 GLP-1 작용제가 있다. 경구용은 인슐린분비를 촉진시키는 작용을 하는 SU(sulfonylurea; 설포닐우레아)나 Glitinide, 간에서의 포도당 생성을 억제시키고 말초인슐린 감수성을 개선시키는 Metformin, 그리고 장관 내에서 탄수화물의 흡수를 억제 하는 ‘알파 글루코시다제 억제제’(alpha-glucosidase inhibitor, AGI), 인슐린 감수성을 주로 개선시키는 ‘Thiazolidinediones’(TZDs), Incretin 호르몬을 이용한 DPP-4 억제제, 신장에서 포도당 재흡수를 억 제하는 SGLT2 억제제 등으로 분류할 수 있다.


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