아주대병원 이정근 교수
혈액응고이상은 세계적으로 사망원인으로 가장 흔히 손꼽히는 질환인 동시에 약 2,500억 달러 규모의 어마어마한 치료비용이 소요되는 질환이다. 2030년경에는 그 규모가 3배 이상으로 확대될 것으로 예상되고 있다. 특히 우리나라에서 노인인구의 증가 경향은 그 속도가 예측 치를 뛰어넘어 빠른 속도로 진행되고 있다. 2018년에 진입할 것으로 예상되던 고령사회로의 진입이 2017년에 이미 이뤄진 바 있고, 앞으로 초고령사회로의 진입은 애초의 예측 치인 2026년보다 훨씬 당겨질 것이라는 전망이 우세하다. 고령화의 경향이 뚜렷해지는 우리나라의 사회경제적 환경과 관련해 혈전 및 출혈과 관련된 만성질환자의 치과진료수요도 증가되고 있고 치과의사로서 이들을 돌봄에 있어서 혈전 관련 만성질환에 관해 숙지할 필요성이 커지고 있다.
혈관수축(Vasoconstriction), 혈소판응괴형성(Platelet Plug Formation), 혈액응고활성화(Coagulation Cascade Activation)로 구성되는 지혈과정에 혈소판과 혈액응고인자들이 순차적으로 관여된다. 혈관수축이 즉각적이고 기계적인 반응임에 비해 혈소판응괴형성과 혈액응고활성화는 각각 혈소판과 다양한 응고인자의 반응이 지연돼 나타나는 차이점이 있다.
혈소판응괴형성은 혈소판점착(血小板粘着; Platelet Adhesion)과 혈소판활성화(血小板活性化; Platelet Activation), 그리고 혈소판응집(血小板凝集; Platelet Aggregation)의 세 단계로 구성된다. 혈소판점착은 상처 받은 혈관 내피세포 사이로 노출된 폰빌레브란트인자(von Willebrand factor; vWF)가 혈소판을 상처부위로 당기는 과정으로, 점착과정을 거쳐 서로 접근한 혈소판이 안정상태에서와 달리 칼슘이온 농도가 증가해 수 초 내에 혈소판활성화가 시작된다. 안정상태에서의 칼슘이온 농도는 낮게 유지되고 있는데 이는 cAMP에 의해 구동되는 세포펌프(cAMP-activated calcium pump)가 칼슘을 끊임없이 혈소판 외로 배출하기 때문이다. ADP는 혈소판 표면에 있는 푸린성수용체 P2Y12와 결합해 cAMP의 농도를 감소시켜서 이로 인한 칼슘배출을 억제함으로써 칼슘농도를 증가시킨다. 이 과정을 억제함으로써 혈소판을 안정화시키는 약제가 바로 플라빅스(Plavix®; Clopidogrel)이다.
칼슘이온은 이차전달자(Second messenger)로 기능해 혈소판의 구조변화(Conformational change)와 탈과립(脫顆粒; Degranulation)을 일으키는데 혈소판이 부풀려지는 형태적 변화와 내재한 과립이 외부로 배출되는 기능적 변화가 그것이다. 마치 뒤집어 벗어놓은 빨랫감을 다시 뒤집는듯한(Inside out) 형태 변화가 일어나면 혈소판 세포막에 닫혀있던 세관체계(Open Canalicular System; OCS)가 개방돼 탈과립 과정에서 과립 안에 있던 다양한 주화성(走化性) 물질(Chemotactic Agents)이 방출되는 통로가 활성화된다. 과립 내의 주화성물질들이 탈과립과정 후 주변의 혈소판을 끌어들여 활성화시키게 되는데 안정혈소판의 활성화가 꼬리에 꼬리를 무는 일종의 선순환(Positive Loop)이 형성된다.
외상을 받은 내피세포의 탈락으로 하방의 교원섬유가 혈류에 노출되면 혈행 중의 혈소판 표면에 존재하는 수용체(제6형당단백, Glycoprotein Ⅵ; GPVI)에 결합해 티로신인산화효소(Tyrosine Kinase)의 일종인 LYN(Lck/Yes Novel tyrosine kinase)를 활성화시켜서 인지질가수분해효소의 일종인 PLCG2(Phospholipase Cγ2)를 통해 칼슘이온 농도를 더욱 증가시킨다. 내피세포의 하방에 있던 조직인자(Tissue Factor; Factor Ⅲ)가 혈액 내 Factor Ⅶ과 반응해 외인성혈액응고기전이 활성화되고, 내인성기전과 이어지는 공통기전의 활성화로 트롬빈이 생성되면 혈소판의 활성화는 더욱 가속화된다.
혈소판 내에서 활성화된 제6형당단백신호전달(GPVI Signaling)은 트롬복산(Thromboxane A2;TXA2) 생성을 증대시켜 혈소판 자체로 가지고 있는 트롬복산 수용체를 스스로 활성화시키는 강화반응을 일으키는데 이 수용체는 또다시 혈소판 표면의 GPⅡb/Ⅲa 수용체(GPⅡb/Ⅲa receptor)를 활성형으로 변화시킨다. 활성화된 수용체는 수 분 내에 피브리노겐이나 vWF와 반응해 응집을 일으키는데 이 과정을 혈소판응집이라 한다. 응집혈소판은 네트워킹이 단단해져서 혈괴를 안정화시킴으로써 이후의 상처치유과정을 돕는 역할을 한다.
혈소판활성화의 또다른 특징은 안정 시 내부에 지니고 있던 과립을 분비하는 탈과립(Degranulation) 과정이다. 과립 내에는 인근의 안정혈소판을 불러들이고 활성화시키는데 필요한 주화성물질(Chemotactic agents) 뿐 아니라 혈전 형성과 직접적으로 관련 있는 ADP, 칼슘 이온, 또 Fibrinogen, Factor Ⅴ, Factor ⅩⅢ 등 응고인자, 가수분해효소인 리소자임(Lysozyme) 등 다양한 화학물질이 존재한다. 탈과립 과정으로 인해 이들 화학물질들이 혈전 형성의 다양한 과정에 관여한다.
혈액응고활성화는 사실상 혈소판활성화 과정과 밀접한 관계를 갖는다. 혈소판 세포막은 전기적으로 음성을 띠고 있는데 활성화 과정에서 스크램블라제(Scramblase)가 작용해 전기적으로 음성인 인지질이 혈소판 외부로 노출되면 혈액응고 과정이 개시되기에 알맞은 조건이 된다.
cramblase는 세포막 이중인지질구조 가운데에서 인지질의 위치 이동을 담당하는 단백이다. 응혈(凝血) 촉진성 기전(Procoagulant Pathway)은 <그림 1>에서와 같이 외인성(Extrinsic), 내인성(Intrinsic) 및 공통기전(Common Pathway)으로 구분되는데, 내피세포의 연속성이 파괴돼 노출된 Tissue Factor(Factor Ⅲ)가 혈액 내의 factor Ⅶ과 반응해 외인성기전이 활성화된다.
기타 내인성인자의 연속반응으로 활성화된 내인성 기전과 외인성기전의 접점에서 Factor X의 활성화(Factor Xa)가 공통기전의 활성화로 이어지면 프로트롬빈(Factor Ⅱ)이 가수분해돼 트롬빈(Factor Ⅱa)이 활성화된다. 이 효소작용으로 조직용해성의 피브리노겐(Factor Ⅰ)의 말단이 쪼개져 나가고 잔존선단부끼리 연결돼 조직불용해성인 피브린(Factor Ⅰa)이 생성되므로 결과적으로 조직안정성이 뛰어난 혈괴가 형성된다.
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